Личное здоровье

Окончание статьи  “Иммунофармакология – новое перспективное направление современной фармакологии”

СОПРЯЖЕННАЯ ФУНКЦИЯ  МОНООКСИГЕНАЗНОЙ И  ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ СИСТЕМ -  ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА  ИММУНОФАРМАКОЛОГИИ

Говоря о химическом, а точнее об иммунохимическом, гомеостазе,  напомним, что постоянство внутренней среды организма, помимо иммунной системы, эволюционно более молодой,  обеспечивает общая для всего живого  ферментативная система, находящаяся на  внутриклеточных мембранах. Эти так называемые ферменты микросомального окисления, обладающие монооксигеназной  (окислительной) активностью, участвуют в  метаболизме различных чужеродных  веществ (ксенобиотиков), превращая  жирорастворимые соединения в  водорастворимые и способствуя тем самым их  выведению из организма. Главная роль среди монооксидазных ферментов принадлежит системе цитохромов Р-450, которая не только нейтрализует ксенобиотики, но и может активизировать некоторые из них. По мнению специалистов,  работающих в области микросомального  окисления, в виде множественных форм  цитохромов Р-450 природа создала  ферментативную систему, способную успешно защищать живые организмы как от  многих уже синтезированных токсических  веществ, так и от тех, которые могут быть изготовлены в будущем. Абсолютно то же самое независимо говорили и о  системе иммунитета, распознающей самые различные антигены. По мнению Ф.  Бернета, «в организме лабораторных  животных легко образуются антитела  против таких веществ, с которыми никогда в процессе эволюции ни один живой  организм не встречался, например с такой структурой, как молекула, состоящая из синтетического полипептида и  динитрофенильной группы»6. Эта аналогия  представляется нам не случайным  совпадением, а закономерностью, изучение  которой может сыграть исключительно  важную роль в дальнейшем прогрессе  молекулярной иммунологии. Пока  совершенно неясно, как иммунная система  распознает бесчисленное количество  антигенов. Вполне реально, что система  ферментов, в состав которых входят  множественные формы цитохрома Р-450, различающая бесчисленное количество ксенобиотиков, может иметь самое  непосредственное отношение к  иммунологическому распознаванию.

В силу определенных причин два типа ксенобиотиков -  низкомолекулярные и высокомолекулярные – в свое время стали объектом исследований пока еще мало связанных областей науки – биохимической фармакологии (для  низкомолекулярных агентов) и иммунологии (для высокомолекулярных агентов).  Биохимики достаточно хорошо изучили  ферментные системы, превращающие  низкомолекулярные чужеродные вещества, а иммунологи получили обширные  сведения о судьбе высокомолекулярных  ксенобиотиков – антигенов – в организме.

Однако попытки объединить эти две  группы данных, проанализировать их под единым углом зрения были сделаны  только в самое последнее время. В 1977 г. впервые была изложена иммунофармакологическая концепция7, согласно  которой система иммунитета составляет часть общей адаптационной системы  организма, метаболизирующей чужеродные химические соединения и определенные вещества эндогенного происхождения.

Эта гипотеза была развита в серии последующих работ, а в 1979 г. в США опубликована обширная статья Д.  Неберта 8, поддерживающая основные  положения концепции. Монооксигеназная и иммунологическая системы имеют  поразительное сходство по ряду  функциональных характеристик, а также  функциональную взаимосвязь. Оказалось, что между иммунологической реактивностью и  активностью цитохрома Р-450 при  определенных условиях существует  обратная зависимость: так различные  индукторы синтеза цитохрома Р-450 (люминал, полициклические ароматические  углеводороды, ДДТ, дифенин,  рифампицин, бензодиазепины и др.) подавляют  иммунологическую активность и, наоборот, стимуляторы иммунитета тормозят  работу монооксигеназной системы.  Чрезвычайно интересное функциональное  взаимодействие монооксигеназной системы и иммунологических механизмов  заключается еще и в том, что организм при  помощи цитохрома Р-450 синтезирует  естественные конъюгированные антигены,  подобные искусственным конъюгированным  антигенам Ландштейнера, соединяя  ковалентной связью самые разнообразные  химические соединения, метаболизируемые в клетке, с собственными  макромолекулами этих клеток (например, с белками).  Образующиеся естественные  конъюгированные антигены, в которых то или иное  соединение играет роль гаптенов,  взаимодействуя с иммунологической системой, индуцируют синтез специфических  антител, нейтрализующих данное конкретное соединение и препятствующих его  действию на клетки. Таким образом,  иммунологический механизм нейтрализации  химических соединений дополняет  метаболический ферментативный.

Известно несколько групп химических соединений, которые в результате окисления цитохромом Р-450 могут  превращаться в высоко  реакционноспособные метаболиты (например,  эпоксиды), которые прочно связываются с макромолекулами клетки и нарушают ее функцию. Такие соединения обладают высокой канцерогенной и цитотоксической активностью. Однако в организме  имеются механизмы, препятствующие развитию таких патологических процессов, как  цитотоксичность, канцерогенез и др.

Это прежде всего превращение  появившихся токсичных экпокси-соединений в безопасные дигидродиолы с помощью фермента эпоксидгидразы (быстрая  реакция). Если переход токсичных эпоксидов в дигидродиолы по какой-то причине снижен, вступает в действие  иммунологическая реакция на конъюгированные  антигены, образовавшиеся при помощи  цитохрома Р-450 (медленная реакция).

Разовьется рак или нет у того или иного человека, зависит от сбалансированности и эффективности всех трех основных  механизмов нейтрализации химических  соединений. Особо опасная ситуация будет в том случае, если интенсивность  образования эпоксидов (активность  цитохрома Р-450) очень высокая, а  интенсивность их нейтрализации (активность  эпоксидгидратазы) – низкая. Она может еще более усугубляться, если ослаблен  иммунитет. В случае высокой эффективности эпоксидгидратазы опасность  значительно уменьшается. Показано, что все эти механизмы генетически  детерминированы и по своей интенсивности могут  значительно изменяться у отдельных людей.

Кроме того, их активность может меняться под влиянием внешних и  внутренних факторов. Поэтому рак  развивается отнюдь не у всех людей,  соприкасающихся с канцерогенами внешней  среды или канцерогенами, образующимися в самом организме в результате  метаболизма некоторых жирорастворимых  веществ (например, холестерина), а у тех лишь, у которых нарушены механизмы их нейтрализации. При определенных  генетически детерминированных  характеристиках этих механизмов такие  нарушения легче вызываются самыми  разнообразными факторами: вирусами,  ультрафиолетовым облучением, введением различных исходно неканцерогенных  химических соединений (в том числе и  лекарств), ионизирующей радиацией,  гормональными сдвигами и многими другими.

Все эти многочисленные факторы  являются лишь содействующими, а причина злокачественной опухолевой болезни  может сводиться к генетически  детерминированной недостаточности защитных  механизмов организма. Аналогичная  ситуация недавно показана для другого также тяжелого и в ряде случаев смертельного заболевания – для системной красной волчанки. Больные системной красной  волчанкой относятся к так называемым  медленным ацетиляторам (у них замедлен процесс ацетилирования некоторых  химических веществ). Все факторы, еще более ослабляющие ацетилирование,  способствуют развитию этого тяжелейшего  заболевания. Уместно напомнить, что  ацетилирование – это еще один тип  нейтрализации эндогенных и экзогенных соединений в организме, дополняющий  монооксигеназную нейтрализацию, но работающий в отношении более узкого круга  соединений.

В связи с изложенным открываются принципиально новые пути к изучению рака, выработки профилактических  мероприятий и терапии. Сейчас проблема рака переходит на качественно новый уровень, который открывает большие перспективы. Главная задача, которая  сейчас должна стоять перед  иммунофармакологами, работающими в области  онкологии,- это разработка методов по  определению индивидуальных метаболических характеристик у людей и в зависимости от этих характеристик медикаментозной регуляции трех основных механизмов нейтрализации опасных соединений. К  сожалению, в рамках данной статьи мы не можем более подробно останавливаться на новых идеях и экспериментальных  клинических фактах, которые были  индуцированы работами на стыке онкологии и  иммунофармакологии.

До недавнего времени  иммунология и фармакология развивались  самостоятельными путями. Сейчас же их  развитие достигло такого высокого уровня, при котором не могла не возникнуть  новая область науки -  иммунофармакология. Как хорошо известно, новые идеи и открытия чаще всего возникают на  границе смежных наук. Такая тенденция  совершенно четко прослеживается и в  иммунофармакологии.

Часть 1

Часть 2